โรงเรียนธงธานี จัดตั้งขึ้นเมื่อวันที่ 20 มิถุนายน 2520 เป็นโรงเรียนมัธยมศึกษาแบบสหศึกษา สังกัดกรมสามัญศึกษา กระทรวงศึกษาธิการ โดยสภาตำบลธงธานี ข้าราชการ พ่อค้าประชาชนในตำบลธงธานี ได้ร่วมกันก่อสร้างอาคารเรียนชั่วคราวตามแบบแผนของกรมสามัญศึกษา 1 หลัง จำนวน 6 ห้องเรียน เป็นเงิน 68,000 บาท ในพื้นที่ 71 ไร่ 2 งาน
เปิดเรียนปีแรกในปีการศึกษา 2520 มีนักเรียน 3 ระดับ คือ ชั้น ม.ศ. 1, ม.ศ. 2 และ ม.ศ. 3 มีจำนวนนักเรียนในปีการศึกษาแรกทั้งสิ้น 220 คน โดยรับโอนนักเรียนมาจากโรงเรียนธวัชวัฒนา ซึ่งเป็นโรงเรียนเอกชนในตำบลธงธานีที่ล้มเลิกกิจการไปแล้ว
ปีการศึกษา 2529 โรงเรียนได้รับรางวัลพระราชทานโรงเรียนมัธยมศึกษาขนาดเล็ก เขตการศึกษา 10 จากสมเด็จพระเทพรัตนราชสุดาสยามบรมราชกุมารี